Der erste Jahrestag des MASH-„Marktes“: Rückblick und Ausblick
Am 14. März 2024 schrieb Madrigal Geschichte, als die FDA den oralen Schilddrüsenhormonrezeptor-Beta-Agonisten Rezdiffra (Resmetirom) als erste Therapie für die metabolisch dysfunktionale Steatohepatitis (MASH), früher bekannt als NASH, zuließ. Mit der Zulassung beendete Rezdiffra die lange Geschichte erfolgloser MASH-Medikamentenentwicklungen in der Branche, die zu einem berüchtigten „Friedhof“ für Innovatoren geworden waren.
Zum ersten Jahrestag dieses Meilensteins warf das EMEA Thought Leadership Team von IQVIA einen Blick auf die kommerzielle Entwicklung von Rezdiffra und die Zukunft. In diesem Blog The first anniversary of the MASH “market”: looking back and ahead – IQVIA untersuchen wir außerdem die MASH-Pipeline im Spätstadium und ihre Auswirkungen auf die sich entwickelnde Behandlungslandschaft, da neue Wettbewerber in den Markt einsteigen, um die MASH-Chance zu nutzen.
Ein Jahr Rezdiffra auf dem Markt
Madrigal überraschte viele Branchenbeobachter und Investoren mit Rezdiffras vielversprechender Leistung in der Anfangsphase, obwohl das kleine Unternehmen, das die erste MASH-spezifische Therapie einführte, mit enormen Herausforderungen konfrontiert war. Dazu zählen beispielsweise das geringe Bewusstsein für die Krankheit, niedrige Diagnoseraten und das Fehlen etablierter Behandlungspfade.
Aufbauend auf dem positiven Start in den USA plant Madrigal, Rezdiffra in der zweiten Hälfte des Jahres 2025 in Europa auf den Markt zu bringen, vorbehaltlich der EMA-Zulassung.
Während Madrigal als erstes Produkt auf dem Markt derzeit einen Vorsprung genießt, wird es in nicht allzu ferner Zukunft mit Konkurrenz konfrontiert sein, da mehrere Wirkstoffe die MASH-Pipeline im Spätstadium durchlaufen.
Derzeit befinden sich sechs weitere MASH-Wirkstoffe im Spätstadium in der Entwicklung mit bestätigten, laufenden oder abgeschlossenen Phase-3-Studien, die sich auf die für Rezdiffra vorgesehene Population von MASH-Patienten mit Fibrosestadium F2 und F3 konzentrieren (siehe Abbildung). Diese Wirkstoffe repräsentieren vier Wirkmechanismen:
- Inkretinmimetika, darunter der GLP-1-Rezeptoragonist Semaglutid (Novo Nordisk) und der duale Glucagon/GLP-1-Rezeptoragonist Survodutid (Boehringer Ingelheim)
- Analoga des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21) Pegozafermin (89bio) und Efruxifermin (Akero Therapeutics)
- Pan-Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (pan-PPAR)-Agonist Lanifibranor (Inventiva)
- Fettsäuresynthase (FASN)-Hemmer Denifanstat (Sagimet)
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Verträglichkeit: MASH ist eine chronische Lebererkrankung, die eine Langzeitbehandlung erfordert. Ein klares Verträglichkeitsprofil ist daher ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal, da es sich auf die Therapietreue und -persistenz und somit auf den Behandlungserfolg der Patienten auswirkt. Beispielsweise sind gastrointestinale, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (GI-TEAEs) wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall häufig beobachtete Nebenwirkungen von Inkretinmimetika in unterschiedlichem Schweregrad und bekannte Gründe für einen Behandlungsabbruch.
Darreichungsformen: Patienten bevorzugen in der Regel orale Therapien gegenüber injizierbaren, vorausgesetzt, es bestehen keine signifikanten Kompromisse bei Wirksamkeit oder Verträglichkeit zwischen diesen beiden Modalitäten. Das sich entwickelnde Behandlungsspektrum für MASH umfasst beides: orale Therapien mit Rezdiffra, VK2809, Denifanstat und Lanifibranor; injizierbare Therapien einschließlich Inkretinmimetika (Semaglutid, Survodutid, Tirzepatid) sowie Pegozafermin und Efruxifermin. Die Dosierungshäufigkeit ist ein weiterer wichtiger Faktor. Beispielsweise könnten mögliche, zukünftige langwirksame Injektionen mit monatlicher oder sogar noch seltenerer Dosierung die Präferenz des Patienten beeinflussen.
Kardiometabolische Vorteile: Eines der bestimmenden Merkmale kardiometabolischer Erkrankungen ist die erhebliche Überschneidung zwischen verschiedenen Patientengruppen. Mehrere Indikationen manifestieren sich oft als Komorbiditäten beim gleichen Patienten, z. B. MASH, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder chronische Nierenerkrankung. Inkretinmimetika haben eine günstige Wirkung auf mehrere Risikofaktoren gezeigt, z. B. BMI, Blutzuckerkontrolle, Blutdruck, Lipide und Nierenfunktion, und haben das Potenzial, das Management des kardiometabolischen Gesamtrisikos zu verändern.
Diese umfassenderen Vorteile könnten Inkretinmimetika als potenzielle „Hauptwirkstoffe“ gegenüber „nur MASH-Therapien“ im Vorteil sein, wobei für Letztere das Risiko besteht, innerhalb des MASH-Behandlungsalgorithmus zurückgestellt zu werden. Darüber hinaus könnten Inkretinmimetika die langfristigen MASH-Chancen sogar verringern, beispielsweise wenn eine vorgelagerte Intervention gegen Fettleibigkeit oder Diabetes die spätere Manifestation von MASH von vornherein verhindert.